ImplantNewsPerio 2019 | V4N1 | Páginas: 106-15

Osteonecrose de maxilares relacionada ao uso de medicamentos: considerações em implantodontia

Medication related to maxillary osteonecrosis: considerations in Implant Dentistry

  • Imprimir
  • Indique a um amigo

Autor(es):

Yonatan Treiger1
Sharon Treiger2
Suely Zeitoune3
José Jorge Schoichet3
Ricardo Villas-Boas3
Telma Aguiar4
Gilson Tristão5
Marina Pinheiro6
Priscila Ladeira Casado7

1Graduado em Odontologia – Faculdade de Odontologia da Universidade Federal Fluminense (UFF).
2Graduanda em Odontologia – Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ).
3Mestres em Odontologia – Universidade Veiga de Almeida (UVA).
4Doutora em Odontologia – Fousp.
5PhD em Periodontia – Universidade de São Paulo (USP); Professor – Faculdade de Odontologia da Universidade Federal Fluminense (UFF).
6Graduada em Odontologia – Universidade Salgado de Oliveira (Universo).
7PhD em Morfologia – Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ).

Resumo:

Objetivo: descrever os protocolos pré-clínicos e os resultados dos procedimentos cirúrgicos relacionados à Implantodontia, em pacientes que fazem uso de medicamentos associados à osteonecrose dos maxilares (MRONJ). Material e métodos: a pesquisa bibliográfica foi realizada nas bases PubMed e Scielo utilizando as palavras-chave: dental implant + osteonecroses; biphosphonate osteonecrosis, jaw osteonecrosis, maxillary osteonecrosis, dental implant failure, osteonecrosis clinical protocol; e medication-related osteonecrosis of the jaw (MRONJ). Resultados: a literatura descreve a conduta pré-definida quanto ao uso de bifosfonatos e sua suspensão para procedimentos odontológicos, de acordo com o tempo de uso da medicação. Porém, não há uma conduta pré-clínica definida quanto à suspensão de medicamentos antiangiogênicos para procedimentos cirúrgicos em Odontologia. Os resultados dos estudos clínicos mostraram-se contraditórios para os protocolos pré-clínicos de suspensão de antirreabsortivos, com aproximadamente 1,3% de casos de osteonecrose (em um total de 1.700 pacientes avaliados), principalmente em mandíbula, após trauma na região oral associado ao uso de prótese ou cirurgia, em caso de não suspensão do medicamento. Conclusão: a instalação de implantes em pacientes usando bifosfonatos orais não é uma contraindicação absoluta. Pacientes em uso de medicamentos antiangiogênicos e inibidores de RANKL devem ser tratados com cautela devido à ausência de protocolos definidos.

Palavras-chave:

Implante dentário; Osteonecrose associada a bifosfonatos; Osteonecrose.

Abstract:

Objective: to describe the preclinical protocols and results of surgical procedures related to Implant Dentistry in patients using medications associated with maxillary osteonecrosis (MRONJ). Material and methods: the literature search was carried out in the databases PubMed and Scielo using the keywords: "dental implant + osteonecrosis", "biphosphonate osteonecrosis”, “jaw osteonecrosis”, “maxillary osteonecrosis”, “dental implant failure”, “osteonecrosis clinical protocol" and "medication-related osteonecrosis of the jaw (MRONJ)." Results: the literature describes pre-defined procedures regarding the use of bisphosphonates and its suspension for dental procedures, according to the time of use of the medication; however there is no definite pre-clinical protocol regarding the suspension of antiangiogenic drugs for surgical procedures in dentistry. The results of the clinical studies were contradictory for the pre-clinical antireabsorption suspension protocols, with approximately 1.3% of cases of osteonecrosis (total of 1,700 patients evaluated), mainly in the mandible, after trauma in the oral region associated with use of prosthesis or surgery, in case of non-suspension of the medicine. Conclusion: in patients using oral bisphosphonates is not an absolute contraindication. Patients taking antiangiogenic drugs and RANKL inhibitors should be treated with caution because of the lack of defined protocols.

Key words:

Dental implant; Bisphosphonate osteonecrosis-associated; Osteonecrosis.

Introdução

A reabilitação com implantes dentários vem aumentando nas últimas décadas1. No Brasil, até 2014, cerca de 800 mil implantes foram instalados por ano2. Nos Estados Unidos, três milhões de pessoas possuem implantes dentários, e uma média de 500 mil implantes são instalados ao ano. Segundo a Research and Markets, o mercado de implante dentário vai crescer cerca de 9,7% anualmente, até 20203.

Para uma grande variedade de distúrbios ósseos, alguns medicamentos capazes de causar a osteonecrose de maxilares (MRONJ) vêm sendo indicados. Estes fármacos atuam diretamente no remodelamento ósseo, e seu uso prolongado pode levar ao comprometimento da qualidade óssea normal, por excesso da supressão da reabsorção óssea e da angiogênese, justificando-se assim a preocupação com o uso destes fármacos e a necessidade de se compreender seus mecanismos e efeitos4.

A presente revisão da literatura objetiva descrever os protocolos pré-clínicos e os resultados dos procedimentos cirúrgicos relacionados à Implantodontia, em pacientes que fazem uso de medicamentos associados à MRONJ.

Material e Métodos

Esta revisão da literatura teve como base de pesquisa bibliográfica as fontes de busca PubMed e Scielo. O site Google foi utilizado para aquisição de dados demográficos específicos. As palavras-chave utilizadas até março de 2018 foram: dental implant + osteonecrosis, biphosphonates osteonecrosis, jaw osteonecrosis, maxillary osteonecrosis, dental implant failure, osteonecrosis clinical protocol e MRONJ. Foram selecionados 30 artigos que atenderam os requisitos pretendidos para a realização deste trabalho. Artigos publicados entre 2000 e 2018, e artigos em inglês que tratavam do tema proposto fizeram parte dos critérios de inclusão. Como critério de exclusão, consideraram-se as teses, monografias e capítulos de livro. No entanto, revisões da literatura, revisões sistemáticas, ensaios clínicos, relato de caso e estudos observacionais-descritivos foram incluídos neste trabalho. Ao final da revisão bibliográfica, dois indivíduos leram e selecionaram artigos em inglês em sua versão completa (Figura 1)1,3-29.

Resultados

Foram selecionados 30 artigos que atenderam os requisitos pretendidos para a realização deste trabalho. No entanto, ao final da leitura completa, dois artigos foram excluídos, permanecendo cinco ensaios clínicos, dois relatos de caso, três estudos retrospectivos e 18 revisões da literatura, incluindo guidelines.

Osteonecrose de maxilares relacionada ao uso de medicamentos (MRONJ)

De acordo com o Comitê Especial da Sociedade Americana de Cirurgiões Orais e Maxilofaciais (American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons – AAOMS), recomenda-se a modificação da nomenclatura da Osteonecrose de Maxilares Relacionada ao uso de Bifosfonatos (Bronj) para Osteonecrose de Maxilares Relacionada ao uso de Medicamentos (MRONJ). Esta mudança se justifica pelo crescente número de casos de osteonecrose envolvendo maxila e mandíbula, associados às terapias antiangiogênicas e antirreabsortivas4(Tabela 1).

Medicamentos antiangiogênicos

Os inibidores da angiogênese interferem na formação de novos vasos sanguíneos, ligando-se a moléculas de sinalização, principalmente o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) e seus receptores (VEGFR-1 e VEGFR-2). O VEGF é essencial para a formação, regulação e sobrevida dos osteoclastos, e sua inibição está relacionada à redução do reparo e remodelação óssea5. Esses medicamentos são eficazes no tratamento de tumores gastrointestinais, carcinomas de células renais e tumores neuroendócrinos5. No entanto, vários casos de necrose maxilar em pacientes com câncer, que recebem terapias direcionadas (inibidores de tirosina quinase – TKIs e anticorpos monoclonais) contra VEGF, vêm sendo relatados na literatura6.

TABELA 1 – PRINCIPAIS MEDICAMENTOS ASSOCIADOS À OSTEONECROSE DOS MAXILARES (ONJ)

Nome genérico Nome comercial Características Via de administração
Zoledronato Zometa/Reclast Bifosfonato Intravenoso
Alendronato Fosamax, Alendil, Recalfe Endrox, Cleveron, Osteoral Osteoform, Osteonan, Osteotrat, Osteofar, Bonalen, Endronax, Minusorb Bifosfonato Oral
Pamidronato Aredia Bifosfonato Intravenoso
Etidronato Didronel Bifosfonato Intravenoso
Tiludronato Skelid Bifosfonato Oral
Clodronato Bonefos Bifosfonato Intravenoso/oral
Risedronato Actonel Bifosfonato Oral
Ibandronato Boniva Bifosfonato Oral/intravenoso
Denosumab Xgeva/Prolia Inibidor RANK-L Subcutâneo
Bevacizumab Avastin Antiangiogênico Intravenoso
Sunitinib Sutent Antiangiogênico Oral
Sorafenib Nexavar Antiangiogênico Oral
Panzopanib Votrient Antiangiogênico Oral
Axitinib Inlyta Antiangiogênico Oral
 

A Food and Drug Administration (FDA) alerta quanto ao uso apenas de Bevacizumab e Sunitinib, e sua correlação com a osteonecrose. Porém, há risco de osteonecrose maxilar associada a outros medicamentos da mesma classe de drogas: Sorafenib, Pazopanib e Axitinib7. O Bevacizumab é indicado para pacientes com carcinoma metastático do cólon ou reto, glioblastoma, câncer de pulmão e doenças neoplásicas neuromusculares. O Sunitinib é uma droga oral usada nos casos de tumores gastrointestinais, hematológicos e na tireoide5.

Medicamentos antirreabsortivos

Bifosfonatos

Os bifosfonatos (BPs) são medicamentos antirreabsortivos usados para distúrbios ósseos causados por uma excessiva ação osteoclástica, tais como osteoporose, tumores ósseos como mieloma múltiplo, hipercalcemia maligna e doença de Paget8. A estrutura química dos BPs é análoga da substância endógena reguladora do metabolismo ósseo, denominada pirofosfato (PPi)9. Os BPs possuem na sua porção central um átomo de carbono que confere resistência à degradação enzimática. O PPi apresenta um átomo de oxigênio na sua porção central e é facilmente solubilizado no nosso organismo9. Sua principal função é inibir o recrutamento das células precursoras de osteoclastos e a ativação osteoclástica9.

Estudos10demonstraram que os BPs apresentam em sua estrutura química dois grupamentos fosfato covalentemente a um carbono central, acrescidos de duas cadeias denominadas R1 e R2, ausentes na molécula de PPi. A primeira cadeia (R1), curta, é responsável pelas propriedades químicas e farmacocinéticas dos BPs, além de conferir, em conjunto com os grupamentos fosfato, alta afinidade aos íons cálcio. Já a cadeia longa (R2) determina a potência antirreabsortiva e o mecanismo de ação farmacológico, apresentando duas categorias: os nitrogenados (alendronato, ibandronato, pamidronato, risedronato e zoledronato) e os não nitrogenados (etidronato e tiludronato)10.

Inibidor do ligante RANK-L (Denosumab)

O RANKL (ligante do receptor do fator nuclear Kappa B), membro da superfamília do fator de necrose tumoral (TNF), é expresso na membrana osteoblástica e se liga ao RANK (receptor do fator nuclear Kappa B) na membrana dos osteoclastos. O inibidor medicamentoso do ligante RANKL, o Denosumab, é um agente antirreabsortivo que atua como um anticorpo, inibindo a função dos osteoclastos11.

A OPG (osteoprotegerina) é o regulador endógeno dessa ativação mediada por RANKL, nos osteoclastos. OPG é uma proteína de ligação ao RANKL que atua impedindo a ativação do receptor RANK na membrana dos osteoclastos, inibindo assim sua função de ativação osteoclástica (Figuras 2)11. O Denosumab é um anticorpo IgG2, monoclonal humano, que se liga à RANKL com alta afinidade e especificidade, impedindo a interação com o RANK na membrana dos osteoclastos e simulando assim o OPG endógeno. Ao ligar e bloquear o RANKL, o Denosumab inibe a diferenciação, ativação e sobrevivência dos osteoclastos11.

Protocolo pré-clínico em Implantodontia

De acordo com o Comitê Especial da AAOMS4, os pacientes podem ser considerados portadores de MRONJ se todas as características abaixo estiverem presentes:

Pacientes que fizeram ou ainda fazem uso de agentes antirreabsortivos e agentes antiangiogênicos;

Pacientes com exposição óssea ou com osso que possa ser sondado por uma fístula intra ou extraoral, na região maxilofacial, que persiste por mais de oito semanas;

Paciente sem história de radioterapia nos maxilares ou metástases ósseas nos maxilares.

Estratégias clínicas antes da terapia com medicamentos associados à MRONJ

O objetivo do tratamento para este grupo de pacientes, submetidos a tratamento de câncer ou osteoporose, é minimizar o risco de desenvolver MRONJ. Embora uma pequena porcentagem de pacientes que recebem antirreabsortivos desenvolva osteonecrose do maxilar espontaneamente, a maioria dos pacientes afetados experimenta essa complicação após a cirurgia dentoalveolar. Se as condições sistêmicas permitirem, o início da terapia antirreabsortiva deve ser adiado até que a saúde do paciente seja otimizada. Essa decisão deve ser tomada em conjunto com o médico assistente, o dentista e outros especialistas envolvidos4.

Dentes não restauráveis e com um prognóstico ruim devem ser extraídos. Com base na experiência em osteorradionecrose, é aconselhável que, em pacientes que receberão medicação antirreabsortiva ou antiangiogênica, a terapia medicamentosa seja adiada até que o local de extração esteja completamente cicatrizado. Profilaxia dental, controle de cáries e tratamentos restauradores devem ser executados4.

Pacientes com prótese total ou parcial devem ser examinados em áreas de trauma mucoso, especialmente ao longo da região da flange lingual. É fundamental que os pacientes sejam educados quanto à importância da higiene dental e avaliações dentárias regulares, e especificamente instruídos para relatar qualquer dor, inchaço ou osso exposto4.

Os médicos oncologistas devem avaliar e gerenciar pacientes programados para receber antirreabsortivo intravenoso ou antiangiogênico, semelhante àqueles pacientes agendados para iniciar terapia de radiação na cabeça e no pescoço4. Em pacientes prestes a iniciar o tratamento de osteoporose com BPs, o protocolo principal inclui a orientação do paciente quanto aos riscos potenciais de MRONJ. É provável que a terapêutica ultrapasse mais de quatro anos de tratamento12.

Estratégia clínica após terapia com medicamentos associados à MRONJ

Apesar da controvérsia sobre a suspensão ou manutenção da medicação durante o período pré e pós-operatório, a American Dental Association (ADA) sugere a descontinuidade do tratamento por um período mínimo de três meses, para pacientes que fazem uso de bifosfonatos orais por mais de três anos, ou que façam uso concomitante de corticosteroides4.

Em 2009, a Academia Americana de Cirurgia Buco-Maxilo-Facial (AAOMS) publicou uma atualização frente ao tratamento da osteonecrose mandibular em relação às estratégias de tratamento, onde os autores dividiram os pacientes pelos estágios da doença13:

Pacientes assintomáticos que fazem uso de bifosfonato intravenoso: manutenção de boa higiene bucal e cuidados com os dentes. Evitar procedimentos invasivos. Sepultar ou tratar endodonticamente as raízes de dentes cuja coroa não seja restaurável e evitar a instalação de implantes.

Pacientes assintomáticos que fazem uso de bifosfonato por via oral: geralmente, apresentam manifestações de necrose menos severas e respondem prontamente ao tratamento. As cirurgias eletivas não são contraindicadas para esse grupo. Recomenda-se que sejam informados sobre um pequeno risco de comprometimento no reparo ósseo. O risco de osteonecrose pode estar associado ao tempo de tratamento superior a três anos.

Pacientes que utilizam bifosfonatos por via oral por menos de três anos e não apresentam fatores de risco clínicos: não são necessários adiamentos na cirurgia ou outros procedimentos odontológicos planejados. Se implantes foram planejados, um termo de consentimento deverá ser fornecido, relatando a possibilidade de osteonecrose dos maxilares ou perda dos implantes, caso o paciente continue a tomar BPs. Ainda, é necessário agendar retornos regulares, contatar o médico e sugerir o monitoramento desses pacientes e/ou doses alternadas do medicamento.

Pacientes que utilizam bifosfonatos por via oral há mais de três anos, com ou sem o uso concomitante de outra medicação esteroidal: contatar o médico para considerar a descontinuação dos BPs por três meses antes e depois da cirurgia oral, caso as condições sistêmicas permitam. Os BPs devem ser interrompidos até que o reparo ósseo tenha ocorrido.

Apesar do maior risco de osteonecrose dos maxilares estar relacionado ao tratamento com bifosfonato intravenoso, sua suspensão não consiste em uma estratégia de redução de risco. Os BPs são medicamentos com ação residual na medida em que se ligam ao osso, permanecendo no tecido por anos. Embora existam recomendações para interromper este medicamento dois a três meses antes da cirurgia, há falta de evidências confirmando este protocolo14. Em contraste com os bifosfonatos, os medicamentos inibidores do ligante RANK não se ligam ao osso e seus efeitos na remodelação óssea diminuem nos seis meses seguintes à cessação do tratamento, sendo recomendado este período de suspensão do medicamento pré-cirurgicamente15.

Até o momento, não foi relatada a conduta pré-clínica quanto à suspensão de medicamentos antiangiogênicos para procedimentos cirúrgicos em Odontologia.

MRONJ na Odontologia e na Implantodontia: resultados clínicos

Os primeiros relatos sobre a relação do uso de medicamentos associados à MRONJ ocorreram em 2003. Desde então, inúmeros trabalhos vêm sendo realizados com o objetivo de avaliar esta correlação no que diz respeito à sua incidência, etiopatogenia e formas de tratamento16-26.

Na Implantodontia, os resultados ainda são discutíveis e contraditórios. A Tabela 2 sumariza os resultados dos principais procedimentos cirúrgicos orais, correlacionando-os com os medicamentos antirreabsortivos e antiangiogênicos.

Discussão

A utilização de medicamentos antirreabsortivos e antiangiogênicos é bastante disseminada na população mundial para tratamento de tumores e doenças envolvendo, principalmente, o metabolismo ósseo. Os pacientes sob uso de medicamentos associados à MRONJ apresentam um crescente risco de desenvolver osteonecrose nos maxilares. No entanto, não há unanimidade em relação ao protocolo clínico em Odontologia, especialmente em Implantodontia, para prevenir o desenvolvimento de necrose óssea em pacientes sob uso destes medicamentos. Sendo assim, o objetivo desta revisão da literatura foi descrever os protocolos pré-clínicos e os resultados dos procedimentos cirúrgicos em Odontologia, e aplicáveis em Implantodontia, em pacientes que fazem uso de medicamentos associados à MRONJ.

Os principais achados foram: 1) o protocolo clínico prévio ao início do tratamento com medicamentos associados à MRONJ é bem estabelecido; 2) há conduta pré-definida quanto ao uso de bifosfonatos e sua suspensão para procedimentos odontológicos, de acordo com o tempo de uso da medicação; 3) é indicada a suspensão por seis meses dos medicamentos inibidores de RANKL, antes dos procedimentos cirúrgicos em Odontologia; 4) não há conduta pré-clínica definida quanto à suspensão de medicamentos antiangiogênicos para procedimentos cirúrgicos em Odontologia; 5) os resultados clínicos e cirúrgicos em Odontologia e Implantodontia mostraram-se contraditórios para os protocolos pré-clínicos de suspensão de drogas antirreabsortivas; 6) não há um estudo a longo prazo evidenciando resultados clínicos após suspensão medicamentosa de drogas antiangiogênicas e inibidores de RANKL.

A fisiopatologia de MRONJ não é completamente elucidada. Há várias hipóteses que tentam explicar sua localização única nos maxilares: inflamação ou infecção, microtrauma, remodelação óssea alterada ou superexpressão da reabsorção óssea, inibição da angiogênese, toxicidade dos bifosfonatos nos tecidos moles, biofilme da cavidade oral, vascularização terminal da mandíbula, supressão da imunidade ou deficiência de vitamina D17.

A osteonecrose mandibular é produzida espontaneamente ou, na maioria das vezes, depois de uma cirurgia/procedimento dentário. A história clínica mais frequentemente associada à osteonecrose maxilar é a ausência ou o atraso na cicatrização dos tecidos duros e moles, após uma intervenção como extração ou implante dentário18-19. A morbidade associada à osteonecrose pode interferir de forma significativa na reabilitação do paciente, além de causar danos estéticos e funcionais. Após o desenvolvimento da osteonecrose, o tratamento para a regressão da lesão varia desde o debridamento da área afetada à ressecção cirúrgica ou laserterapia4.

Como forma de minimizar possíveis danos após a terapia com medicamentos associados à MRONJ, protocolos pré-clínicos em Odontologia foram bem estabelecidos e relatados na literatura. Especificamente em Implantodontia, no que concerne ao planejamento protético, a utilização de próteses deve ser bem orientada no sentido de minimizar traumas na mucosa e enfatizar a higienização oral, orientando o paciente a relatar qualquer dor, inchaço ou osso exposto4. A prevenção é fundamental para evitar a osteonecrose mandibular, e o paciente candidato a receber implantes deve ser orientado quanto aos riscos, ao rígido controle de higiene bucal e à necessidade de visitas regulares ao dentista.

TABELA 2 – RESULTADOS CLÍNICOS APÓS PROCEDIMENTOS CIRÚRGICOS EM ODONTOLOGIA, EM PACIENTES SOB USO DE MEDICAMENTOS ASSOCIADOS À MRONJ

Medicamento (classe) Via de administração Motivo da terapia Causas de osteonecrose Osteonecrose (localização e incidência) Número de pacientes (número de casos)
Pamidronato e zoledronato (antirreabsortivo) IV Mieloma múltiplo, câncer de mama e osteoporose 78% dos casos, lesões associadas à extração; e 22% de lesões espontâneas Mandíbula (80%)
Maxila (14%)
Ambas (6%)
36 pacientes (36 casos de osteonecrose)16
Pamidronato, zolendronato e alendronato (antirreabsortivo) IV e oral Mieloma múltiplo, câncer de mama, câncer de próstata, osteoporose e outras doenças malignas 86% de extração dentária prévia; e 14% sem relação com procedimento dentoalveolar recente Mandíbula (62%)
Maxila (38%)
63 pacientes (63 casos de osteonecrose)17
Alendronato e residronato (antirreabsortivo) Oral Osteopenia, osteoporose e osteoporose induzida por esteroides. 50% das lesões ocorreram após procedimentos cirúrgicos, a maioria sendo extrações dentárias Mandíbula (94,7%)
Maxila (5,3%)
30 pacientes (30 casos de osteonecrose)18
Alendronato (antirreabsortivo) Oral Osteoporose 100% de sucesso nos implantes instalados em pacientes que usaram bifosfonatos, e 99,2% no grupo que não recebeu bifosfonato 50 pacientes (zero caso de osteonecrose)19
Alendronato e risedronato (antirreabsortivo) Oral Não informado 43 cirurgias de implante após extração e 18 em rebordo edêntulo. Apenas um apresentou exposição óssea seguida da exodontia e instalação de implante, e sucesso em todos os outros casos Não informado 61 pacientes (zero caso de osteonecrose)20
Não informado (antirreabsortivo) Oral Não informado Instalação de 468 implantes e sem evidência de ONMAB relatada Não informado 115 pacientes (zero caso de osteonecrose)21
Não informado (antirreabsortivo) Oral Não informado 121 implantes instalados com sucesso em 99,17% e nenhum caso observado de osteonecrose 55 pacientes 121 implantes instalados (zero caso de osteonecrose)22
Alendronato e zolendronato (antirreabsortivo) Oral (3); IV (2); e ambos (1) Osteoporose, mieloma múltiplo e câncer de mama Seis casos de ONMAB após a fixação de implantes Mandíbula (80%)
Maxila (20%)
Seis pacientes (seis casos de osteonecrose)23
Desonumab (antirreabsortivo) Subcutâneo Câncer de pulmão e mieloma múltiplo 1,3% de ONMAB por dentaduras mal adaptadas, gerando traumas Não informado 886 pacientes Denosumab (1,1% casos de osteonecrose)

890 pacientes zoledronato (1,3% casos de osteonecrose)
Bevacizumab (antiangiogênico) IV Carcinoma metastático do cólon ou do reto, câncer de pulmão, doenças neurovasculares neoplásicas e glioblastoma Microtraumas e cirurgias orais Mandíbula 3.560 pacientes (0,3% casos de osteonecrose)25
Sunitinib (antiangiogênico) Oral Carcinoma de células renais Espontâneo Mandíbula Um paciente (um caso de osteonecrose)26
 

Após o início da terapia com medicamentos associados à MRONJ, especialmente com bifosfonatos, recomenda-se a descontinuação dos mesmos por três meses antes da cirurgia oral, em casos de utilização por via oral acima de três anos. O bifosfonato deve ser interrompido até que o reparo ósseo tenha ocorrido, aproximadamente três meses após a cirurgia13. Considerando os períodos de osseointegração na maxila e mandíbula, não há estudos indicando maior tempo de espera para a retomada medicamentosa. Cabe ressaltar que o tempo mínimo de seis meses é necessário, para a osseointegração maxilar, antes do retorno da medicação.

Uma alternativa para mensurar o risco de realizar cirurgias em pacientes que fazem uso de bifosfonatos orais é a realização do exame para dosar o CTX (carboxitelopeptídeo de ligação cruzada do colágeno tipo I sérico, um marcador da reabsorção óssea. Níveis de CTX menores do que 100 pg/ml de sangue representaram alto risco para o desenvolvimento de MRONJ; valores entre 100 pg/mL e 150 pg/mL, risco moderado e valores acima de 150 pg/ml representaram risco mínimo. No entanto, trata-se de um exame auxiliar, não sendo este um fator determinante, já que os níveis de CTX podem variar dentro de 24 horas27.

Quanto à instalação de implantes em pacientes que fazem uso de bifosfonatos orais, os resultados variam. Ao comparar o sucesso do tratamento com implantes em pacientes que receberam bifosfonatos orais durante três anos, um estudo concluiu que não houve diferença significativa quando comparados aos pacientes sem uso de bifosfonatos, em relação aos resultados clínicos. Com isso, o estudo indicou que a terapia oral com bifosfonatos não está associada à falha de implantes endósseos, apesar de relatar a longa meia-vida do bifosfonato e sua permanência nos ossos19.

Estudos similares que compararam os mesmos grupos com a mesma faixa de tempo de utilização de bifosfonatos também obtiveram resultados semelhantes, mostrando que a instalação de implantes em pacientes fazendo uso de bifosfonatos orais não é uma contraindicação absoluta e que a perda de implantes está associada também a outros fatores locais e sistêmicos. No entanto, os pacientes devem ser alertados quanto aos riscos da osteonecrose, já que é um quadro debilitante que pode trazer grande morbidade13,19-20.

A literatura demonstra que a instalação de implantes em pacientes que fazem ou já fizeram uso de bifosfonato intravenoso é uma contraindicação absoluta. Isso porque a potência relativa do bifosfonato usado é maior e a capacidade de resposta frente à lesão causada pelo procedimento cirúrgico torna-se limitante, uma vez que o paciente se encontra imunodebilitado18. No entanto, nenhum estudo controlado confirma a redução ou reversão da osteonecrose após os períodos pré-determinados de suspensão medicamentosa associada à MRONJ.

Mesmo que o risco de osteonecrose seja relatado como semelhante entre os medicamentos associados à MRONJ, principalmente entre os bifosfonatos e os inibidores de RANKL (Denosumab), é importante salientar a diferença substancial entre estes dois medicamentos. A ocorrência de osteonecrose mandibular relacionada ao uso de bifosfonatos é observada após uma administração média de 33 meses (administração IV em pacientes com câncer) ou 48 meses (administração oral em pacientes com osteoporose). Já a osteonecrose decorrente do uso de Denosumab ocorre cedo, após o início do tratamento medicamentoso, independentemente do número de administrações anteriores. Em contraste com os bifosfonatos, os inibidores do RANKL não se ligam ao osso e seus efeitos na remodelação óssea diminuem nos seis meses seguintes à cessação do tratamento. Por isso, o risco de osteonecrose após o uso de inibidores de RANKL diminui mensalmente, enquanto no uso de bifosfonatos permanecem estáveis por anos. O risco de osteonecrose associada ao uso de bifosfonato está diretamente relacionado à duração da terapia e à quantidade total da medicação28.

Por isso, interromper o bifosfonato não resulta na ausência da droga, pois a persistência do efeito antirreabsortivo é esperada para um período indefinido de tempo, já que os bifosfonatos se ligam à hidroxiapatita exposta e incorporam-se à matriz óssea, onde são retidos com meia-vida de muitos anos. Esta característica única dos bifosfonatos dificulta o controle dos efeitos colaterais indesejáveis e ressalta a importância da otimização da saúde bucal antes de se iniciar a terapia com bifosfonatos14.

Ainda é desconhecido o risco de desenvolver osteonecrose mandibular entre os pacientes que foram expostos a antirreabsortivos ou medicamentos antiangiogênicos, para outras formas de intervenção, como implantes dentários ou procedimentos periodontais. Ao aconselhar os pacientes quanto ao risco para estes procedimentos, usa-se o risco de osteonecrose após a extração dentária (0,5%)29. A literatura não é clara sobre o risco de osteonecrose mandibular após cirurgia de implante. Nos pacientes que fazem uso de medicamentos associados à MRONJ, recomenda-se evitar a colocação de implantes dentários em pacientes oncológicos que recebem terapia antirreabsortiva intravenosa ou medicamentos antiangiogênicos4.

Apesar de não haver um estudo controlado ou tempo determinado de suspensão de drogas antiangiogênicas para tratamentos odontológicos, há relatos de osteonecrose mandibular em pacientes que receberam medicamentos antiangiogênicos, com ou sem medicamentos antirreabsortivos. Vários medicamentos, como o inibidor monoclonal de angiogênese (Bevacizumab), TKIs, como o sunitinib e sorafenib, são suspeitos de ter participação na patogênese de MRONJ7. No entanto, futuros estudos são necessários para determinar sua real influência na disseminação da osteonecrose e o tempo necessário de suspensão medicamentosa para procedimentos invasivos em Odontologia e Implantodontia.

Apesar da ênfase aos medicamentos associados à MRONJ, é importante ressaltar que a osteonecrose dos maxilares pode também ocorrer em pacientes que não foram expostos a medicamentos antirreabsortivos ou antiangiogênicos4– fato este não abordado nesta revisão da literatura. Futuros estudos clínicos controlados, além de estudos in vivo, tornam-se essenciais para o detalhamento e aplicabilidade dos protocolos cirúrgicos em Implantodontia, já que a instalação dos implantes dentários e sua estabilidade são completamente dependentes do processo de osseointegração e remodelação óssea ao longo dos anos. Além disso, não há na literatura um tempo estabelecido para a suspensão dos medicamentos antiangiogênicos, para procedimentos cirúrgicos em Odontologia, e os protocolos pré-cirúrgicos em pacientes que usam medicamentos associados à MRONJ ainda são contraditórios. Por isso, o tratamento de paciente em uso destes medicamentos deve sempre ser realizado em conjunto e com a aprovação do médico responsável.

Conclusão

O tipo de medicamento associado à MRONJ, sua via de administração e o tempo de uso influenciam no desenvolvimento da osteonecrose mandibular. A instalação de implantes em pacientes que utilizam bifosfonatos orais não é uma contraindicação absoluta, mas deve-se ter cuidado, principalmente com os que fazem uso por mais de três anos. Pacientes em uso de medicamentos antiangiogênicos e inibidores de RANKL devem ser tratados com cautela, devido à ausência de protocolos definidos.

Nota de esclarecimento
Nós, os autores deste trabalho, não recebemos apoio financeiro para pesquisa dado por organizações que possam ter ganho ou perda com a publicação deste trabalho. Nós, ou os membros de nossas famílias, não recebemos honorários de consultoria ou fomos pagos como avaliadores por organizações que possam ter ganho ou perda com a publicação deste trabalho, não possuímos ações ou investimentos em organizações que também possam ter ganho ou perda com a publicação deste trabalho. Não recebemos honorários de apresentações vindos de organizações que com fins lucrativos possam ter ganho ou perda com a publicação deste trabalho, não estamos empregados pela entidade comercial que patrocinou o estudo e também não possuímos patentes ou royalties , nem trabalhamos como testemunha especializada, ou realizamos atividades para uma entidade com interesse financeiro nesta área.

Endereço para correspondência
Priscila Ladeira Casado
Rua Mario Santos Braga Street, 28 – Centro
24020-140 – Niterói – RJ
Tel.: (21) 2629-9920
priscilacasado@iduff.com.br

Galeria

Referências:

  1. Allen PF, McMillan AS, Locker D. An assessment of sensitivity to change of the oral health impact profile in a clinical trial. Community Dent Oral Epidemiol 2001;29(3):175-82.
  2. Conselho Federal de Odontologia [On-line]. Disponível em <http://cfo.org.br/todas-as-noticias/cresce-o-numero-de-implantes-dentarios-no-brasil/>. Acesso em: 15-3-2018.
  3. American Academy of Periodontology [On-line]. Disponível em <https://www.aaid.com/about/press_room/dental_implants_faq.html>. Acesso em: 15-3-2018.
  4. Ruggiero SL, Dodson TB, Fantasia J, Goodday R, Aghaloo T, Mehrotra B et al. American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons position paper on Medication-Related Osteonecrosis of the Jaw – 2014 Update. J Oral Maxillofac Surg 2014;72(10):1938-56.
  5. Ramirez L, López-Pintor RM, Casañas E, Arriba LD, Hernández G. New non-biphosphonate drugs that produce osteonecrosis of the jaw. Oral Health Prev Dent 2015;13(5):385-93.
  6. Brunello A, Saia G, Bedogni A, Scaglione D, Basso U. Worsening of osteonecrosis of the jaw during treatment with sunitinib in a patient with metastatic renal cell carcinoma. Bone 2009;44(1):173-5.
  7. Zhang X, Hamadeh IS, Song S, Katz J, Moreb JS, Langaee TY et al. Osteonecrosis of the jaw in the United States Food and Drug Administration's Adverse Event Reporting System (FAERS). J Bone Miner Res 2016;31(2):336-40.
  8. Berenson JR, Hillner BE, Kyle RA, Anderson K, Lipton A, Yee GC et al. American Society of Clinical Oncology clinical practice guidelines: the role of bisphosphonates in multiple myeloma. J Clin Oncol 2002;20(17):3719-36.
  9. Manfredi M, Merigo E, Guidotti R, Meleti M, Vescovi P. Bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws: a case series of 25 patients affected by osteoporosis. Int J Oral Maxillofac Surg 2011;40(3):277-84.
  10. Braun E, Lacono VJ. Bisphosphonates: a review of pharmacology and implications for patient management. Perio Clin Investig 2005;10(12):1-20.
  11. Dubois EA, Rissmann R, Cohen AF. Denosumab. Br J Clin Pharmacol 2011;71(6):804-6.
  12. American Dental Association Council on Scientific Affairs. Dental management of patients receiving oral bisphosphonate therapy: expert panel recommendations. J Am Dent Assoc 2006;137(8):1144-50.
  13. Ruggiero SL, Dodson TB, Assael LA, Landesberg R, Marx RE, Mehrotra B. American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons position paper on bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws – 2009 update. J Oral Maxillofac Surg 2009;67(5 suppl.):2-12.
  14. Goodday RH. Preventive strategies for patients at risk of medication-related osteonecrosis of the jaw. Oral Maxillofac Surg Clin North Am 2015;27(4):527-36.
  15. Wynn RL. Drug information handbook for Dentistry [On-line]. Disponível em <http://www.wolterskluwercdi.com/blog/mronj-bisphosphontaes-arent-only>. Acesso em: 8-12-2018.
  16. Marx RE. Pamidronate (Aredia) and zoledronate (Zometa) induced avascular necrosis of the jaws: a growing epidemic. J Oral Maxillofac Surg 2003;61(9):1115-7.
  17. Ruggiero SL, Mehrotra B, Rosenberg TJ, Engroff SL. Osteonecrosis of the jaws associated with the use of bisphosphonates: a review of 63 cases. J Oral Maxillofac Surg 2004;62(5):527-34.
  18. Marx RE, Cillo Jr. JE, Ulloa JJ. Oral bisphosphonate-induced osteonecrosis: risk factors, prediction of risk using serum CTX testing, prevention, and treatment. J Oral Maxillofac Surg 2007;65(12):2397-410.
  19. Jeffcoat MK. Safety of oral bisphosphonates: controlled studies on alveolar bone. Int J Oral Maxillofac Implants 2006;21(3):349-53.
  20. Fugazzotto PA, Lightfoot WS, Jaffin R, Kumar A. Implant placement with or without simultaneous tooth extraction in patients taking oral bisphosphonates: postoperative healing, early follow-up, and the incidence of complications in two private practices. J Periodontol 2007;78(9):1664-9.
  21. Grant BT, Amenedo C, Freeman K, Kraut RA. Outcomes of placing dental implants in patients taking oral bisphosphonates: a review of 115 cases. J Oral Maxillofac Surg 2008;66(2):223-30.
  22. Koka S, Babu NM, Norell A. Survival of dental implants in post-menopausal bisphosphonate users. J Prosthodont Res 2010;54(3):108-11.
  23. Tam Y, Kar K, Nowzari H, Cha HS, Ahn KM. Osteonecrosis of the jaw after implant surgery in patients treated with bisphosphonates – a presentation of six consecutive cases. Clin Implant Dent Relat Res 2014;16(5):751-61.
  24. Henry DH, Costa L, Goldwasser F, Hirsh V, Hungria V, Prausova J et al. Randomized, double-blind study of denosumab versus zoledronic acid in the treatment of bone metastases in patients with advanced cancer (excluding breast and prostate cancer) or multiple myeloma. J Clin Oncol 2011;29(9):1125-32.
  25. Guarneri V, Miles D, Robert N, Diéras V, Glaspy J, Smith I et al. Bevacizumab and osteonecrosis of the jaw: incidence and association with bisphosphonate therapy in three large prospective trials in advanced breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2010;122(1):181-8.
  26. Ashrafi F, Derakhshandeh A, Movahedian B, Moghadda A. Osteonecrosis of the jaws in patiendt received bisphosphonates and sunitinib separately: a case report. J Res Pharm Pract 2017;6(3):182-5.
  27. Russell RG. Bisphosphonates: mode of action and pharmacology. Pediatrics. 2007;119(2):150-62.
  28. Rosella D, Papi P, Giardino R, Cicalini E, Piccoli L, Pompa G. Medication-related osteonecrosis of the jaw: clinical and practical guidelines. J Int Soc Prev Community Dent 2016;6(2):97-104.
  29. Dodson TB. The frequency of medication-related osteonecrosis of the jaw and its associated risk factors. Oral Maxillofac Surg Clin North Am 2015;27(4):509-16.
  • Imprimir
  • Indique a um amigo