Publicado em: 22/05/2018 às 17h51

Bifosfonatos: uma solução ou um problema?

Estudos recentes reforçam os mecanismos de ação desse medicamento e sua influência no prognóstico do tratamento odontológico.

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A utilização dos bifosfonatos pode estar relacionada a diversas complicações. (Imagens: Shutterstock)

 

por Marcio Amorim, Paulo Henrique Orlato Rossetti
e Sylvio Luiz Costa de Moraes

 

Descobertos em 1960, os bifosfonatos são fármacos que possuem alta afinidade pela hidroxiapatita e são análogos aos pirofosfatos (reguladores fisiológicos da calcificação e reabsorção óssea), com presença de um átomo de carbono no lugar do oxigênio, que é responsável pela maior afinidade dessas substâncias pelo tecido ósseo.

São medicamentos utilizados como primeira escolha no tratamento para osteoporose e demais doenças ósseas crônicas, como doença de Paget ou cânceres metastáticos (mama, pulmão e próstata). “Além disso, são agentes sintéticos com alta afinidade pelo cristal de cálcio e atuam direta ou indiretamente sobre os osteoclastos e osteoblastos, o que resulta na diminuição da remodelação óssea, além de apresentarem efeitos inibitórios sobre mediadores da inflamação, podendo influenciar o processo de reparo de lesões ósseas”, explica Marcio Amorim, doutor em Implantodontia.

A utilização desses fármacos pode estar relacionada a diversas complicações, sendo a osteonecrose induzida por medicamentos (OIM) a de maior importância na prática de intervenções cruentas no complexo bucomaxilofacial. “Por inibir os osteoclastos, a disponibilidade de cálcio no sangue é reduzida, o que é útil na profilaxia das metástases de doenças malignas, como câncer de mama e câncer de próstata”, elucida Sylvio Luiz Costa de Moraes, chefe do Serviço de Cirurgia e Traumatologia Maxilofacial do Hospital São Francisco.

Do ponto de vista farmacológico, os bifosfonatos podem ser subdivididos em: 1) nitrogenados (alendronato, ibandronato, incadronato, olpadronato, pamidronato, risedronato e zoledronato) e não nitrogenados (clodronato, etidronato e tiludronato); 2) em três gerações (relacionadas à sua potência). Com relação ao uso, esses fármacos podem ser empregados por via endovenosa ou oral. O mecanismo de ação é similar em todos os grupos, ou seja, inibe o processo de descalcificação, mas os nitrogenados apresentam maior afinidade pelas moléculas de cálcio (Ca2+) circulantes ou presentes no tecido ósseo, sendo, portanto, mais potentes. Segundo Moraes, quanto ao desenvolvimento de OIM, os endovenosos apresentam maior risco em virtude de sua maior potência – quando comparados aos utilizados via oral.

Amorim lembra que aproximadamente 50% das doses administradas se concentram no esqueleto, principalmente, em sítios de remodelação ativa, enquanto o restante é excretado de forma não metabolizada na urina. “É muito importante associar este dado com os eventos ocorridos no pós-cirúrgico de uma exodontia, em que ocorre atividade óssea importante com remodelação muito ativa. Primeiro, os bifosfonatos inibem a reabsorção óssea de superfície e, a seguir, são incorporados ao tecido ósseo, onde podem permanecer por longo período sob a forma farmacológica inativa com meia-vida, podendo chegar até dez anos”, diz.

No nível celular, a inibição da atividade dos osteoclastos é seguida por outra diminuição mais lenta da taxa de formação óssea e da taxa mais baixa de turnover ósseo, a qual é alcançada de três a seis meses do início do tratamento, melhorando a arquitetura trabecular e cortical, aumentando a densidade mineral, ou seja, cumprindo a função de amenizar o risco de fraturas.

Moraes alerta que, na verdade, não só os bifosfonatos, mas todos os medicamentos antirreabsortivos alteram o metabolismo ósseo, principalmente no esqueleto facial, em que o turnover ou a remodelação óssea é maior.

Esses medicamentos têm mais de 40 anos de história, e isso equivale ao tempo de prática de muitos dentistas e, provavelmente, é muito superior ao tempo de sobrevivência dos tratamentos odontológicos. Em mais de 40 anos, a pirâmide populacional brasileira se inverteu, e serão atendidos cada vez mais pacientes com 50-60 anos, uma faixa de idade correspondente ao começo da menopausa, com a perda do efeito protetor do estrogênio (isto é, inibindo diretamente a formação/vida dos osteoclastos, ou indiretamente pela redução da permeabilidade gástrica e, assim, do estímulo para liberação de citocinas e ativação dos osteoclastos). “Há mais de 20 anos, os efeitos desses medicamentos (osteonecrose) foram presenciados na boca, sendo mais intensos nos pacientes com câncer que usam bifosfonatos intravenosos e, desde então, algumas recomendações têm sido propostas, principalmente porque em diversas necessidades odontológicas, que incluem desde a extração dentária até a colocação de implantes, a cicatrização da ferida estará comprometida”, relata Paulo Rossetti, doutor em Reabilitação Oral. 

 

ACOMETIMENTO

De acordo com Moraes, a mandíbula é mais comprometida do que a maxila, pelas características vasculares dos dois ossos. A evolução na mandíbula acontece de forma mais agressiva e, em geral, ocorre semanas depois da intervenção – seja procedimento cirúrgico periodontal, exodontia ou instalação de implantes.

A osteonecrose de mandíbula associada ao bifosfonato (Omab) foi relatada pela primeira vez em 2003, e a grande maioria dos casos ocorre em pacientes com cânceres metastáticos e mieloma múltiplo no sistema esquelético tratado com bifosfonatos via intravenosa. Também foi identificada – mas bem menos frequente – em pacientes com osteoporose tratados somente por via oral. “A maioria dos casos afetou a maxila ou mandíbula e alguns relatos envolveram outros ossos, como canal auditivo externo, polegar e orelha média/ base do crânio”, afirma Amorim.

Esse fato foi atribuído, principalmente, à supressão da remodelação óssea em conjunto com doenças específicas da mandíbula e maxila. Os ossos da maxila e da mandíbula são separados da cavidade bucal e da microflora comensal somente por uma mucosa muito fina, que é facilmente rompida durante as funções fisiológicas normais (por exemplo, a mastigação). “Contribui também o fato de que a maxila e a mandíbula são frequentemente envolvidas por infecções que afetam o periodonto ou de origem endodôntica. Com a inibição osteoclástica profunda, o osso hipodinâmico talvez não seja capaz de responder aos processos de reparação associados a trauma fisiológico ou infecções. O fato de que os alvéolos dentais em pacientes que desenvolvem Omab podem ser perceptíveis anos após a extração é mais uma evidência de que a remodelação óssea é bastante comprometida. O acúmulo de microlesões pode exercer um papel na patogênese, embora ainda não se conheça o mecanismo exato”, esclarece o doutor em Implantodontia.

Há evidências de que os bifosfonatos apresentam propriedades antiangiogênicas que podem cooperar para a baixa cicatrização de feridas. Outro fato é que esses medicamentos causam toxicidade epitelial direta no trato digestivo, sendo proposto recentemente que a lesão induzida nos tecidos moles também pode ser um fator que contribui para o desenvolvimento da Omab.

Conforme Rossetti destaca, alguns achados recentes mostram que os bifosfonatos que contêm nitrogênio são capazes de se ligar aos receptores celulares do fator de crescimento epidermal (EGF), o qual estimula a formação e a queratinização das células do epitélio oral. No epitélio oral, os receptores do EGF são expressos em grande número e, assim, teoricamente, o tecido mole não teria proteção mecânica, principalmente nos pacientes portadores de prótese total convencional. “O fato de as lesões surgirem na região posterior poderia ser explicado pela maior sobrecarga mecânica e preferência dos bifosfonatos pelo osso medular”, acrescenta.

Ainda, a resolução de qualquer ferida passa obrigatoriamente pela inflamação, sendo que a formação de vasos sanguíneos para nutrir o local com células e fatores de crescimento é essencial. Um dos novos medicamentos não bifosfonatos no tratamento dos tumores é antiangiogênico e inibe o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), impedindo que o processo chegue ao remodelamento ósseo e mantendo uma camada frágil de osso necrótico. Entretanto, os novos medicamentos não se ligam irreversivelmente ao osso, e o tratamento odontológico poderá ser feito logo depois da descontinuação do uso.

 

FATORES DE RISCO

Segundo Amorim, os fatores de risco mais observados para a Omab são a utilização dos bifosfonatos nitrogenados e, em particular, o ácido zoledrônico. Pacientes com câncer que estejam tomando somente ácido zoledrônico apresentam um risco, em média, de 9,1 a 15 vezes maior de desenvolver Omab em comparação a pacientes aos quais é administrado pamidronato acompanhado de ácido zoledrônico – cujo risco é de 1,6 a 4 vezes maior. A dose cumulativa dos bifosfonatos, especialmente em preparações intravenosas, provavelmente é o fator individual mais importante – lembrando que o risco aumenta ao longo do tempo. A via de administração também é importante, mas é provável que esse fator esteja mais relacionado com a utilização de pamidronato e ácido zoledrônico, pois ambos são por via intravenosa, têm alta potência e são utilizados com mais frequência na população oncológica.

Os traumas não cirúrgicos também parecem ser um fator de risco, pois muitos casos ocorrem na crista mieloide da mandíbula lingual (onde a mucosa é especialmente fina e suscetível a forças mastigatórias), no toro mandibular e em pacientes que usam próteses totais, sem nenhuma infecção dental associada ou histórico de cirurgia bucal. Por mais que os marcadores genéticos e fatores de risco ainda estejam sendo estudados, sabe-se que o tempo médio do desenvolvimento da Omab em pacientes com osteoporose é de 3,5 anos. As taxas de risco para cirurgia mandibular e condições inflamatórias da maxila/osteomielite após a exposição a bifosfonatos intravenosos versus não exposição é de 3,15 e 11,48, respectivamente.

 Neste ponto, Moraes faz uma ressalva: “É importante entender que osteonecrose não é osteomielite. São doenças diferentes, com abordagens e prognósticos diferentes. A osteonecrose é não reversível e de prognóstico reservado pela sua evolução progressiva e incessante”.

De acordo com Rossetti, recentemente o termo BRONJ (osteonecrose dos maxilares relacionada aos bifosfonatos) foi ampliado para MRONJ (osteonecrose dos maxilares relacionada aos medicamentos) porque há outros medicamentos não bifosfonatos antirreabsortivos envolvidos no processo, por exemplo, os anticorpos monoclonais (denosumabe) e os antiangiogênicos (com possíveis efeitos negativos) e a teriparatida (agente anabólico com efeito positivo na formação óssea).

Clinicamente, as lesões possuem uma fístula que caminha ao osso ou pelo osso exposto. Essa lesão está há mais de oito semanas em pacientes não submetidos à terapia com radiação e com ausência de doença metastática na região. O local/progressão da lesão pode ser confirmado pelo PET – tomografia computadorizada com substância radiomarcadora.

A Omab apresenta osso necrótico exposto branco-amarelado, cujo tamanho varia de alguns milímetros a vários centímetros, e pode ter borda nítida, áspera ou ser liso. A mandíbula é mais frequentemente afetada do que a maxila (2:1) e as lesões são mais comuns nas áreas com mucosa muito fina que recobre as proeminências ósseas, como os toros mandibulares e palatinos, exostoses ósseas e crista mieloide, que geralmente também são considerados locais com alto risco de trauma.

Em alguns casos, aponta Amorim, a osteonecrose está associada à expansão óssea, afetando principalmente os toros, e é atribuída à deposição óssea excessiva sem a remodelação concomitante. As lesões geralmente se desenvolvem nos locais das extrações dentais prévias. Contudo, em muitos casos não há um procedimento cirúrgico antecedente. “O osso pode se projetar para fora, causando trauma no tecido mole adjacente; fragmentos soltos no local do sequestro ósseo podem causar dor devido à irritação dos tecidos moles; e os dentes que estão localizados dentro do osso necrótico, muitas vezes, tornam-se progressivamente móveis e sintomáticos, podendo se esfoliar espontaneamente. É possível que ocorram fraturas patológicas da mandíbula em casos graves com envolvimento extenso, embora seja considerada uma complicação pouco frequente. Porém, muitos casos podem permanecer assintomáticos por semanas, meses ou anos”, descreve.

O osso necrótico é colonizado pela flora bucal normal, de modo semelhante aos dentes que são colonizados pela placa dentária, formando biofilme. Os patógenos colonizadores mais comuns são actinomicetos e Eikenella, sendo que as infecções dos ossos causam dor e supuração e pode surgir osteomielite. O tecido mole adjacente pode se tornar eritematoso e edematoso, às vezes, com secreção purulenta associada à formação de cavidade óssea e fístula intrabucal.
 

 

PREVENÇÃO E TRATAMENTO

A maior e melhor prevenção é a anamnese dirigida, através de questionário de saúde e acrescentado de uma lista de medicamentos antirreabsortivos mais comumente comercializados, já que contar com a memória do paciente representa um grande risco. “Os pacientes que utilizam ou utilizaram esses medicamentos devem ter seus prontuários ou fichas clínicas identificados visualmente e destinar um arquivo especial para que a qualquer momento haja total facilidade em localizar os registros”, destaca Moraes.

Na avaliação odontológica dos pacientes que serão submetidos ao tratamento com bifosfonatos, deve-se realizar previamente avaliação intra e extraoral completa, bem como exames de imagem para avaliar a saúde periodontal, condição dos elementos dentários e presença de dentes retidos; avaliação e adequação do meio bucal para diminuir os riscos de infecção; extração de elementos dentários com indicação; e restauração de elementos dentários e orientações de higiene oral. Outra providência é o esclarecimento à classe médica prescritora (oncologistas, reumatologistas, ortopedistas, clínicos, ginecologistas, mastologistas e urologistas), que geralmente ignora as consequências do emprego desses medicamentos. 

Para o tratamento da Omab, deve-se levar em conta a preservação da qualidade de vida, controle da dor e desconforto, tratamento de infecções e evitar que surjam novas áreas de necrose e sequestro ósseo, tentando promover e incentivar o isolamento do osso e a reepitelização da mucosa.

Segundo Amorim, para pacientes em tratamento com bifosfonatos sem Omab, recomenda-se:

• Otimizar a saúde bucal, avaliar as infecções odontogênicas e tratar as áreas de infecção odontogênica ativa;

• Em pacientes sob terapia intravenosa com bifosfonatos com indicações oncológicas, se possível, devem ser evitadas cirurgias eletivas. Quando os procedimentos cirúrgicos são necessários, no pós-operatório a pessoa deve ser acompanhada com atenção para detectar quaisquer sinais de infecção ou má cicatrização, até que a área esteja completamente cicatrizada;

• No caso de pacientes sob bifosfonatos orais ou intravenosos para indicações não oncológicas, as diretrizes da American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons (AAOMS) sugerem que não haja alteração na cirurgia planejada para pacientes com menos de três anos de exposição a bifosfonatos orais, contanto que também tenha havido terapia concomitante com corticosteroides.

Já para pacientes em tratamento com bifosfonatos com Omab, recomenda-se:

• Quando as bordas nítidas do osso necrótico traumatizam os tecidos moles adjacentes ou quando os fragmentos são móveis, a sequestrectomia não cirúrgica conservadora e/ou uniformização do osso envolvido fornece alívio sintomático;

• Quando há sinais e sintomas de infecção, o tratamento com antibióticos sistêmicos (por exemplo, penicilina, amoxicilina, clavulanato, clindamicina ou metronidazol) e agentes antimicrobianos tópicos (gliconato de clorexidina) é eficaz para reduzir ou eliminar os sinais e sintomas. A terapia antibiótica diária em longo prazo por vários meses pode ser necessária para evitar a recorrência da infecção em pacientes propensos a recaídas, e um subgrupo de pacientes talvez precise de antibioticoterapia;

• O tratamento cirúrgico inclui debridamento localizado e, em alguns casos, ressecção do osso necrótico envolvido até encontrar tecido ósseo sadio e epitelizado;

• Outros tratamentos incluem terapia hiperbárica com oxigênio, fator de crescimento derivado de plaquetas autólogas L-PRF aplicadas topicamente com cirurgia, terapia com baixo nível de laser, ozonioterapia e terapia com pentoxifilina associada a tocoferol e teriparatida;

 • O desaparecimento completo da Omab ocorre em 18% a 53% dos casos, com ou sem intervenção. Mas, deve-se ter em mente que, na maioria dos casos, mesmo se houver epitelização e normalização da mucosa visível, o osso subjacente permanece alterado durante meses ou anos.

 

O QUE DIZ A PRIMEIRA METANÁLISE

O cirurgião-dentista está em uma posição ímpar: primeiro, porque é capaz de identificar a lesão até mesmo antes do paciente (já que alguns casos são assintomáticos), e segundo, pelo desafio de tratá-la. Nesta revisão sistemática avaliada por Rossetti, foram selecionados 13 estudos (apenas coortes retrospectivos e prospectivos, não há caso-controle ou randomizados). A ideia era identificar se a cessação temporária ou descontinuação do medicamento (drug holiday) antes do procedimento seria benéfica, e quais intervenções  terapêuticas seriam as mais efetivas, conforme o estágio de diagnóstico da lesão.

Dos 618 sítios com MRONJ, 67% cicatrizaram completamente (56,4% com cirurgia direta e 85% no grupo com cessação antes da cirurgia). Pacientes sob regime de zolendronato, ibandronato e alendronato tiveram as maiores taxas de cicatrização completa. Entretanto, mesmo no grupo com cessação, foram vistas complicações como a recorrência da lesão. Os tratamentos mais conservadores são para os estágios iniciais da lesão, e as abordagens cirúrgicas nos estágios avançados mostram resultados heterogêneos. A decisão para um drug holiday ou não é do profissional e varia de paciente para paciente. A tabela a seguir mostra a variabilidade nas abordagens cirúrgico-medicamentosas e os resultados apenas nos estudos com drug holiday
 

Autor (ano)
Pacientes/lesões

Doença primária  Protocolo de tratamento

Wilde et al (2011)
24 pacientes
20 mandíbulas
13 maxilas

Câncer de próstata
Câncer de mama
Mieloma múltiplo
Linfoma de Hodking
Linfoma não Hodking
Câncer de tireoide
Câncer renal
Cirurgia (marginal ou ressecção segmentada) com antimicrobianos orais (amoxicilina + sulbactam ou penicilina + metronizadol/clindamicina) e
antissépticos (peróxido 1-3% oral).

Atalay et al (2011)
Universidade
20 pacientes
9 mandíbulas
11 maxilas

Câncer de próstata
Câncer de mama
Mieloma múltiplo
Tumor neuroendócrino
Cirurgia (debridamento) com amoxicilina oral (875 mg) + ácido clavulânico (125 mg) + metronidazol (500 mg) 2x/dia, bochechos com clorexidina 0,2% 2x/dia.

Voss et al (2012)
Universidade
21 pacientes
16 mandíbulas
3 maxilas
2 mistas

Câncer de próstata
Câncer de mama
Plasmocitoma
Câncer de vulva
Câncer renal
Osteoporose
Cirurgia (ressecção marginal) com penicilina EV (6 g/dia) ou clindamicina oral (600 mg 3x/dia) + (no caso de infecção purulenta) metronidazol 500 mg 2x/dia.

Jabbour et al (2012)
Universidade/particular
14 pacientes
15 mandíbulas
4 maxilas

Câncer de próstata
Câncer de mama
Câncer renal
Mieloma múltiplo
Osteoporose
Amoxicilina + ácido clavulânico/penicilina VK + bochecho com clorexidina 0,12% 2x/dia (conservador). Cirurgia (debridamento ou ressecção) com amoxicilina + ácido clavulânico + bochecho com clorexidina 0,12% 2x/dia.

Ferlito et al (2012)
Clínica particular
94 pacientes

Não disponível

Não disponível Cirurgia (debridamento) com piperacilina IM/tazobactam 2 g 2x/dia por cinco dias, então imipenem EV/cilasatina 500 mg 2x dia por cinco dias, então, piperacilina/tazobactam 2 g 2x/dia por sete dias + bochecho com clorexidina 0,12% ou iodopovidina 10%.

Lopes et al (2015)
Clínica particular
33 pacientes
24 mandíbulas
21 maxilas
1 mista

Câncer de próstata
Câncer de mama
Mieloma múltiplo
Câncer de pulmão
Câncer renal
Osteoporose
Cirurgia (ressecção marginal ou segmentada) com clindamicina oral ou amoxicilina + metronidazol ou amoxicilina

Bodem et al (2016)
Clínica particular
39 pacientes
34 mandíbulas
13 maxilas

Doença maligna

Cirurgia (ressecção marginal) com ampicilina EV-sulbactam (1,5 g) 3x/dia por seis dias ou clindamicina oral (600 mg 3x/dia por sete dias com bochecho antisséptico de clorexidina 0,12% 3x/dia).
Informações coletadas por Paulo Rossetti.

 

 

NOVAS FORMAS DE TRATAMENTOS

Enquanto os bifosfonatos são considerados medicamentos antirreabsortivos, as novas terapias que surgiram são anabólicas. “A teriparatida (derivada de ADN recombinante), por exemplo, é indicada para o tratamento da osteoporose com alto risco para fraturas e é agente formador de osso, estimulando-o nas superfícies ósseas trabeculares e corticais, incitando preferencialmente a atividade osteoblástica sobre a osteoclástica. Com isso, o osso novo preenche as cavidades de reabsorção e cria uma camada adicional sobre o osso existente. Já o ranelato de estrôncio é outra droga utilizada na prevenção de fraturas osteoporóticas, com uso em vários países da Europa, e que me chamou a atenção em um estudo, melhorando a osseointegração de implantes”, detalha Amorim.

Portanto, o maior desafio atual é tentar equilibrar a terapia com duas classes de medicamentos: os antirreabsortivos e os anabólicos. Rossetti comenta que os estudos publicados mostram que, após os agentes anabólicos aumentarem a massa óssea em pessoas com osteoporose, eles podem ser retirados desde que um agente antirreabsortivo seja usado para evitar a perda de massa. Por enquanto, as opções incluem um alendronato via oral ou o denosumabe. Do ponto de vista odontológico não seria ideal, mas um alívio, já que o alendronato via oral é menos tóxico do que as formas intravenosas.

Nesse contexto, com o uso de antirreabsortivo primeiro e anabólicos depois, os estudos mostram que a remodelação óssea será acelerada, aumentando o risco de fratura vertebral, e está contraindicada por um fator sistêmico. Quanto aos antirreabsortivos e anabólicos combinados, o uso de bifosfonatos com os análogos do paratormônio não traz efeitos clínicos substanciais. Por outro lado, a combinação denosumabe (anticorpo monoclonal) + teriparatida (análogo do paratormônio) é a mais promissora testada até agora. “Supostamente, do ponto de vista odontológico, a mais ideal, porque não envolve bifosfonatos e pela reversibilidade do denosumabe após sua descontinuação”, sintetiza o doutor em Reabilitação Oral.

Entretanto, esses estudos ainda são considerados de curta duração (dois anos) e têm a visão médica, os riscos-benefícios ainda estão do lado dos bifosfonatos, porque ainda se acredita que a supressão óssea é melhor do que haver uma formação óssea descontrolada (osso ectópico, tumores e aprisionamento dos feixes nervosos).

Moraes lembra que o aprimoramento de técnicas microcirúrgicas, o emprego de laser, a teriparatida como terapia adjuvante e a utilização de plasma rico em plaquetas e leucócitos (L-PRP) e de fibrina rica em plaquetas e leucócitos (L-PRF) podem ser apreciados como recursos que têm, cada um ao seu modo, gerado alguns resultados animadores. Entretanto, não se pode perder de vista que a doença, antes de tudo, pode ser evitada se houver um investimento maciço na prevenção, que se inicia no primeiro contato com o paciente.

 

 SUGESTÕES DE LEITURA

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Marcio Amorim
Mestre e doutor em Implantodontia – Faculdade de Medicina da USP; Pesquisador do Laboratório do Metabolismo Ósseo – FMUSP; Coordenador do curso de especialização em Implantodontia – APCD Central.
 

Paulo Henrique Orlato Rossetti
Cirurgião-dentista, mestre e doutor em Reabilitação Oral – FOB-USP.


Sylvio Luiz Costa de Moraes
Chefe do Serviço de Cirurgia & Traumatologia Maxilofacial e presidente do Centro de Estudos e Pesquisas – Hospital São Francisco; Diretor do Centro de Reconstrução Facial – Reconface; Professor das Faculdades São José, Rio de Janeiro.  

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